Lin Wang, Kevin B. Kim, Mohammed Kashani-Sabet et al.

Введение

Мутации нейрофибромина 1 (NF1) представляют собой третью наиболее частую драйверную мутацию при меланоме, встречающуюся примерно у 15% пациентов. NF1 – это ген-супрессор опухолевых клеток, который отрицательно регулирует сигнальный путь MAPK (митогенактивированных протеин киназ), инактивируя белки RAS посредством гидролиза RAS-GTP до неактивной формы RAS-GDP. В доклинических исследованиях показано, что мутации NF1 индуцируют активацию пути MAPK благодаря тому, что постоянно поддерживают активную форму белка RAS, а ингибиторы белка MEK подавляют рост меланомы с мутацией NF1 in vitro и регрессию опухоли in vivo.

Методы

С использование институтской базы данных был проведен ретроспективный анализ результатов лечения пациентов с меланомой с мутацией NF1, которые получали ингибиторы MEK. Были проанализированы клинические данные и результаты лечения ингибитором MEK, была также проведена оценка морфологической и молекулярной характеристики образцов опухоли, анализ меланомы с помощью метода NGS (секвенирования следующего поколения).

Результаты

В образцах меланомы 229 пациентов, которые были проанализированы с помощью метода NGS выявлено 32 случая с патогенной или вероятно патогенной мутацией NF1, четверо из этих пациентов получали траметиниб.

У всех четырех пациентов прежде наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне анти-PD1 терапии. У одного пациента с меланомой слизистых оболочек зарегистрирован частичный ответ на траметиниб, при этом время до прогрессирования составило 18 мес.

У двух пациентов наблюдалась регрессия метастазов при первоначальной оценке ответа на лечение, однако из-за высокой токсичности лечение было прекращено. В течение 3 мес. после прекращения лечения наблюдалось прогрессирование заболевания. Первичный диагноз у этих пациентов - меланома слизистых оболочек. Интересно, что у пациента с наиболее длительным ответом отмечена самая высокая частота встречаемости вариантного аллеля (VAF) NF1, тогда как у пациента, у которого зарегистрирована наиболее ранняя прогрессия заболевания, наблюдался самый низкий уровень VAF.

У всех пациентов, ответивших на лечение (включая не подтвержденные случаи) уровень VAF >35%.

Заключение

Несмотря на небольшой размер выборки, наши результаты свидетельствуют о потенциальной эффективности применения траметиниба у пациентов с меланомой с мутацией NF1, в особенности, при высокой частоте аллелей, что является обоснованием для проведения проспективного исследования по оценке клинической эффективности ингибиторов MEK у пациентов с указанным молекулярным подтипом меланомы.

Цитирование

Lin Wang, Kevin B. Kim, Mohammed Kashani-Sabet, Prasad R. Dighe, and Ali Aboosaiedi. Outcomes of patients with advanced NF1-mutant melanoma treated with MEK inhibitors. Journal of Clinical Oncology 2023 41:16_suppl, e21513-e21513

 Ссылка на источник