- Исследования
- Hot news
- Два режима дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой
Опубликовано на канале Онкология
Скан журнала / Исследование · 7 марта 2019 года
Два режима дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой
Журнал клинической онкологии
Перевод: Ю.Н. Вьюнкова
КЛЮЧЕВЫЕ МОМЕНТЫ
Авторы данного исследования фазы IIIb/IV сравнили профиль безопасности схемы ниволумаб 3 мг/кг плюс ипилимумаб 1 мг/кг (NIVO3+IPI1) со схемой ниволумаб 1 мг/кг плюс ипилимумаб 3 мг/кг (NIVO1+IPI3) у 360 пациентов, ранее не получавших лечения по поводу нерезектабельной меланомы стадии III или IV. После 12 месяцев наблюдения частота связанных с лечением нежелательных явлений 3–5 степени составила 34% для схемы NIVO3+IPI1 в сравнении с 48% для NIVO1+IPI3 (P = .006). Описательный анализ не выявил существенных различий в эффективности между двумя группами, хотя медиана общей выживаемости не была достигнута.
В исследовании была достигнута первичная конечная точка, при этом было показано, что схема NIVO3+IPI1 ассоциируется с гораздо меньшей частотой развития связанных с лечением нежелательных явлений 3–5 степени, в сравнении со схемой NIVO1+IPI3. По-видимому, не наблюдалось каких-либо существенных различий между группами в отношении результтов по эффективности, но для того, чтобы подтвердить это, может понадобиться более длительный период наблюдения.
- Jeffrey M. Wiisanen, MD
Онкология
Автор Ari VanderWalde MD, MPH, MBioeth
В важных исследованиях по меланоме (CheckMate 067, CheckMate 069)1,2 было обнаружено, что комбинация ингибитора PD-1 ниволумаба с ингибитором CTLA-4 ипилимумабом является высокоэффективной схемой в сравнении с монотерапией ипилимумабом. Хотя между комбинированной терапией и монотерапией анти-PD-1 не проводилось имеющих формальную силу сравнений, частота ответа и общая выживаемость, по-видимому, численнно больше у пациентов, получавших ипилимумаб в комбинации с ниволумабом в сравнении с монотерапией ниволумабом. Однако это потенциальное небольшое увеличение эффективности подразумевает значительное повышение токсичности. Монотерапия анти-PD-1 приводила к развитию токсичности 3/4 степени примерно у 15% пациентов в крупных исследованиях, в то время как при использовании комбинации ипилимумаб + ниволумаб развитие такой токсичности демонстрировали до 55% пациентов. По сути, как монотерапия анти PD-1, так и схема ингибиторов PD-1 + CTLA-4 остаются приемлемой терапией перво й линии у пациентов с метастатической меланомой, без явного победителя в этом споре.
Учитываяодним из основных барьеров для применения коминированной терапии является повышение токсичности, специалисты в исследовании CheckMate 511 изучили различные дозы комбинированной иммунотерапии в попытке определить, могут ли изменения дозы ослабить токсичность, наблюдаемую для стндартной дозировки ипилимумаба + ниволумаба. В целевом исследовании комбинированной терапии ипилимумаб применялся в дозе 3 мг/кг четырежды, в то время как ниволумаб на протяжении этого времени назначался в относительно небольшой дозе 1 мг/кг, а после введения 4 доз ипилимумаба, ниволумаб повышался до 3 мг/кг. Вероятной причиной применения такой схемы было не предположение о повышении эффективности, а, скорее, тот факт, что до проведения целевого исследования единственной одобренной схемой первой линии для лечения меланомы было применение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг, и авторы, возможно, не чувствовали себя уютно, назначая потенциально субтерапевтические дозы стандартной терапии в группе комбинированного лечения. При немеланомных опухолях (таких как рак легкого, почки и прочее) где монотерапия ипилимумабом не была одобрена до проведения исследований комбинации, применялись более низкие дозы импилимумаба (1 мг/кг) в комбинации со стандартными дозами ниволумаба с приемлемой эффективностью.
В исследовании CheckMate 511 специалисты случайным образом разделили пациентов в соотношении 1:1 на группы, получавшие стандартную терапию ипилимумабом/ниволумабом (ипи 3 мг/кг, ниво 1 мг/кг) или низкие дозы ипилимумаба в сочетании с ниволумабом, назначаемым в стандартной для монотерапии дозе low (ипи 1 мг/кг, ниво 3 мг/кг). Первичной конечной точкой для данного исследования было определение того, лучше ли переносится схема ипи-1 в сравнении с ипи-3, что измерялось оценкой токсичности 3–5 степени. Что важно, автторы выявили, что более низкие дозы ипилимумаба в комбинации с 3 мг/кг ниволумаба были менее токсичны в первичной конечной точке (токсичность 3–5 степени у 34% пациентов при схеме ипи-1 мг/кг в сравнении с 48% в группе ипи-3 мг/кг, P = .006) и при всех других измерениях токсичности, включая сербезные нежелательные явления и нежелательные явления, приводящие к отмене препарат a.
Авторы также провели маломощный описательный анализ эффективности. Две схемы, по-видимому, явно не различаются в отношении вторичных конечных точек по эффективности. В группе ипи-3 отмечался численно несколько бОльшая частота объективного ответа, чем в группе ипи-1 (50.6% против 45.6%), но медиана ВБП и 12-месячной ОВ были практически неразличимы между двумя группами. Авторы указывают, что исследование не было разработано для установления меньшей эффективности какой-либо из схем и, следовательно, нельзя делать какие-либо заявления. Тем не менее, перекрывающие друг друга кривые выживаемости явно повышают верятность того, что существенное снижение токсичности может не сопровождаться соответствующим снижением эффективности. Пациенты в группе с низкой дозой ипилимумаба с большей вероятностью завершали терапию, чем пациенты, получавшие стандартные дозы ипилимумаба, а также с меньшей вероятностью прерывали терапию из-за токсичности, что могло лежать в основе предположения о равной эффективности невзирая на более низкую дозу имилимумаба.
Следует упомянуть о трех важных предупреждениях. Во-первых, хотя токсичность комбинации низкая доза ипилимумаба + стандартная доза ниволумаба лучше, чем для комбинации стандартная доза ипилимумаба + низкая доза ниволумаба , очень важно подчеркнуть, что не была продемонстрирована не меньшая эффективность. Это серьезный недосмотр со стороны исследователей, поскольку предположение о гипотетическом равенстве эффективности не может быть действительным без формального анализа на предмет неменьшей эффективности. Таким образом, нам надо допустить, что снижение токсичности при испольовании схемы с низкими дозами имилимумаба может в значительной мере сопровождаться соответствующим снижением эффективности.
Во-вторых, монотерапия ингибитором PD-1 не анализировалась в данном исследовании. Как было упомянуто ранее, монотерапия ниволумабом или пембролизумабом демонстрирует явное улучшение токсичности в сравнении с режимом ипи-3, а также не была доказана меньшая эффективность этой схемы. Хотя токсичность схемы с комбинацией низких доз ипилимумаба может быть лучше, чем комбинация со стандартными дозами ипилимумаба, она все еще не приближается к тому низкому уровню токсичности, который наблюдается при монотерапии ингибиторами PD-1. По сути, сейчас мы имеем три потенциальные схемы, доступные в качестве терапии первой линии при меланоме. Сюда входят монотерапия ингибиторами PD-1, комбинированная терапия с использованием низких доз ипилимумаба и терапия с использованием стандартных доз ипилимумаба. Ни для одной из этих схем явн не была продемонстрирована бОльшая эффективность в сравнении с другими. Тем не менее, монотерапия ингибиторами PD-1 явно является менее токсичной, чем комбинированная терапия с использованием стандартных доз ипилимумаба, и, вероятно, менее токсичной, чем комбинированная терапия с использованием низких доз ипилимумаба.
И, в-третьих, у пациентов в данном исследовании не могло быть активных метастазов в головной мозг. Нам известно, что ипилимумаб в стандартных дозах в комбинации с низкими дозами ниволумаба является очень эффективным при меланоме с активными метастазами в головной мозг,3 и, следовательно, не следует делать каких-либо заключений о возможности снижения дозы ипилимумаба в этой популяции пациентов.
Несмотря на эти предупреждения, схема с низкими дозами имилимумабоа моежет быть важной "золотой серединой" для окнологов и пациентов, которые хотят получить потенциальную пользу от комбинированной терапии без очень высокого риска вывления токсичности, наблюдаемого для комбинаций со стандартными дозами ипилимумаба. Предположение о неменьшей эффективности в неформальных оценках эффективности с явным улучшением токсичности в группе ипи-1/ниво-3 может в значительной мере may способствовать замене применяемой в настоящее время стандартной схемы ипи-3/ниво-1 на комбинированную терапию с применением ипилимумаба в низких дозах. Тем не менее, доступные в настоящее время данные никаким образом не поддерживают замену монотерапии ингибитором PD-1 этой новой схемой комбинированной терапии. Решение, применять ли анти PD-1 изолированно или в комбинации не должно попадать под влияние данног исследования. Мы должны надеяться на последующие исследования с лучшим дизайном, чтобы выяснить, могут ли "нисходящие" стратегии действительно поддержавать эфективность, сокращая при этом токсичность.
Литература
Larkin J, Chiarion Sileni V, Gonzalez R, et al. Combined nivolumab and ipilimumab or monotherapy in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;373(1):23-34. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1504030
Postow MA, Chesney J, Pavlick AC, et al. Nivolumab and ipilimumab versus ipilimumab in untreated melanoma. N Engl J Med. 2015;372(21):2006-2017. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1414428
Tawbi HA, Forsyth PA, Algazi A, et al. Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med. 2018;379(8):722-730. https://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1805453
абстракт
Этот асбтракт доступен на сайте издателя.
ЦЕЛЬ
Ниволумаб в дозе 1 мг/кг в комбинации с ипилимумабом в дозе 3 мг/кг (NIVO1+IPI3) одобрен в качестве терапии первой динии у пациенто в с распространенной меланомой в некоторых странах. Мы провели исследование фазы IIIb/IV (CheckMate 511), чтобы определить, улучшает ли схема ниволумаб 3 мг/кг в плюс ипилимумаб 1 мг/кг (NIVO3+IPI1) профиль безопасностиданной комбинации.
ПАЦИЕНТЫ И МЕТОДЫ
Пациенты (N = 360) в возрасте 18 лет и старше с ранее нелеченной, нерезектабельной меланомой стадии III или IV были случайным образом распределены в соотношении 1:1 для получения схемы NIVO3+IPI1 или NIVO1+IPI3 один раз в каждые 3 недели на протяжении 4 введений. После 6 недель все пациенты получали NIVO 480 мвания заболевания или неприемлемой токсичности. Первичной конечной точкой было сравнение частоты развиия связанных с лечением нежелательных явлений (НЯ) 3-5 степени между этими группами. Вторичные конечные точки включали описательный анализ частоты объективного ответа, выживаемости без прогрессирования и общей выживаемости. Исследование не имело дизайн для формальной демонстрации не меньшей эффективности NIVO3+IPI1 в сравнении с NIVO1+IPI3 для конечных тчек эффективности.
РЕЗУЛЬТАТЫ
При минимальном периоде наблюдения 12 месяцев частота связанных с лечением НЯ 3-5 степени составляла 34% для схемы NIVO3+IPI1 в сравнении с 48% для NIVO1+IPI3 ( P = .006). В описательных анализах частота объективного ответа в группе NIVO3+IPI1 составляла 45.6% , а в группе NIVO1+IPI3 - 50.6%, при этом полный ответ наблюдался у 15.0% и 13.5% пациентов, соответственно. Медиана выживаемости без прогрессирования составляла 9.9 месяцев в группе NIVO3+IPI1 и 8.9 месяцев в группе NIVO1+IPI3. Медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
В исследовании CheckMate 511 была достигнута первичная конечная точка, при этом была продемонстрирована значителньо более низкая частота развития связанных с лечением нежелательных явлений 3-5 степени при применении схемы NIVO3+IPI1 в сравнении с NIVO1+IPI3. Описательный анализ показал, что ни для какого момента времени по эффективности не наблюдалось значимой разницы между группами, хотя более длительное наблюдение может помочь лучше охарактеризовать исходы по эффективности.
Онкологические метки
- Меланома
- Меланома в иммуноонкологии
- Кожа
Авторское право © 2018 Эльзевир Инк. Все права защищены.
Дополнительная информация
Цитирование статьи
Журнал клинической онкологии
Оценка двух режимов дозирования ниволумаба в сочетании с ипилимумабом у пациентов с распространенной меланомой: Результаты исследования CheckMate 511 фазы IIIb/IV Trial
J. Clin. Oncol 2019 Feb 27;[EPub Ahead of Print], C Lebbй, N Meyer, L Mortier, I Marquez-Rodas, C Robert, P Rutkowski, AM Menzies, T Eigentler, PA Ascierto, M Smylie, D Schadendorf, M Ajaz, IM Svane, R Gonzalez, L Rollin, J Lord-Bessen, A Saci, E Grigoryeva, J Pigozzo
Из MEDLINE®/PubMed®, базы данных Национальной Медицинской Библиотеки США.