Эволюционирующий ландшафт биомаркеров для иммунотерапии ингибиторами контрольных точек

Jonathan J. Havel,^1,2,4 Diego Chowell,^1,2,4 and Timothy A. Chan^1,2,3,*

Go to:

Перевод  Анастасия Гурьянова

В последние годы появились ингибиторы контрольных точек иммунного ответа (ИКТИ), блокирующие рецепторы на Т-клетках и активизирующие противоопухолевый иммунный ответ (рис. 1А). Гуманизированное антитело против цитотоксического Т-лимфоцитарного антигена 4 (CTLA4) ипилимумаб удвоило 10-летнюю выживаемость при метастатической меланоме по сравнению с историческими данными^1–4 и было одобрено Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) для клинического применения в 2011 году. Затем было показано, что блокада другой молекулы - контрольной точки иммунного ответа, белка запрограммированной клеточной смерти 1 (PD1), или его лиганда (PDL1), обеспечивает лучшую выживаемость при ряде злокачественных новообразований, причем с более высокой частотой ответа и более низкой частотой нежелательных явлений, чем анти-CTLA4. Антитела, нацеленные на PD1-PDL1, одобрены в качестве терапии второй или первой линии для постоянно растущего списка злокачественных новообразований, включая меланому, лимфому, рак легких, почечно-клеточный рак (RCC), плоскоклеточный рак головы и шеи (HNSCC), рак мочевого пузыря, рак печени и рак желудка и пищевода¹². Однако, несмотря на эти существенные достижения в области клинической помощи, большинство пациентов, получающих ИКТИ, не получают преимущества. Поэтому существует большой интерес к выявлению и разработке прогностических биомаркеров ответа на ИКТИ, как для обеспечения точного медицинского подхода в иммунотерапии рака, так и для лучшего понимания и преодоления механизмов резистентности. Недавние результаты клинических испытаний подчеркивают необходимость эффективного отбора пациентов с помощью биомаркеров. Например, несмотря на одинаково многообещающие результаты исследований фазы I/II для антител к PD1 пембролизумаба¹³ и ниволумаба¹⁴, при использовании начальной оценки биомаркеров у пациентов в фазе III показано статистически значимое преимущество только в случае пембролизумаба¹⁵, но не ниволумаба^16,17 в качестве терапии первой линии немелкоклеточного рака легких (НМРЛ). Считается, что этому неожиданному несоответствию могли способствовать различия в методике анализа, в количестве пациентов и в критериях оценки экспрессии PDL1 в опухолевой ткани в качестве биомаркера для отбора пациентов. Помимо изменений в дизайне клинических исследований, точные прогностические биомаркеры будут иметь решающее значение для персонализации иммунотерапии пациента в клинике.

Скачать полный текст статьи в переводе на русский

Источник