Применение ипилимумаба (IPI) отдельно или в комбинации с anti-PD-1 (IPI+PD1) у пациентов с метастатической меланомой, резистентных к монотерапии PD1.

3 июн. 2020 г.

Синельников Игорь Евгеньевич

Перевод Анастасия Гурьянова

Authors:

Ines Pires Da Silva, Tasnia Ahmed, Serigne Lo, Irene L.M. Reijers, Alison Weppler, Allison Betof Warner, James Randall Patrinely, Patricio Serra-Bellver, Celeste Lebbe, Joanna Mangana, Khang Nguyen, Lisa Zimmer, Paolo Antonio Ascierto, Dan Stout, Megan Lyle, Oliver Klein, Camille Lea Gerard, Christian U. Blank, Alexander M. Menzies, Georgina V. Long; Melanoma Institute Australia, Sydney, Australia; Melanoma Institute Australia, Sydney, NSW, Australia; Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, Sydney, NSW, Australia; Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Netherlands; Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Australia; Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York City, NY; Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN; The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, United Kingdom; APHP Dermatology and CIC, U976, Université de Paris, Hôpital Saint-Louis, Paris, France; University Hospital Zürich, Zürich, Switzerland; Westmead and Blacktown Hospitals, Sydney, Australia; Department of Dermatology, University Hospital, University Duisburg-Essen, Essen, Germany; Fondazione IRCCS-Istituto Nazionale dei Tumori, Naples, Italy; Alfred Health, Melbourne, Australia; Liz Plummer Cancer Centre, Cairns and Hinterland Hospital and Health Service, Cairns, QLD, Australia; Medical Oncology Unit, Austin Health, Heidelberg, Australia; Center of Personalized Oncology, Lausanne University Hospital (CHUV), Lausanne, Switzerland; Melanoma Institute Australia, University of Sydney, Royal North Shore Hospital, Sydney, Australia; Melanoma Institute Australia, The University of Sydney, Royal North Shore Hospital, Mater Hospital, Sydney, Australia

Предпосылки: блокаторы PD1 вызывают длительные ответы примерно у 30% пациентов с метастатической меланомой (ММ), однако 2/3 пациентов проявляют резистентность (изначальную или приобретенную) и требуют дальнейшего подбора терапии. Часть пациентов из этой подгруппы получит пользу от IPI или IPI+PD1, но эту подгруппу еще предстоит идентифицировать. Мы стремились определить i) частоту ответов (response rate - RR) и выживаемость при терапии IPI+/-PD1 после прогрессии на PD1, и ii) клинические предикторы ответа и выживаемости при терапии IPI+/-PD1.

Методы: Изучали резистентных к PD1 пациентов с ММ, получавших IPI+/-PD1. Были изучены демографические показатели, характеристика заболевания и исходные показатели крови. Для создания модели, способной предсказать ответ и общую выживаемость (overall survival - OS) были использованы однофакторный и многофакторный анализ путем поэтапного исключения переменных.

Результаты: Среди 330 пациентов с MM, резистентных к PD1 (медиана времени до прогрессии 2.9 месяца [0.5 – 42.3], у 12% метастазы появились в процессе проведения адъювантной терапии, 88% получали терапию по поводу метастатической меланомы. 70% были резистентны изначально, у 30% развилась вторичная резистентность), 161 (49%) получали IPI и 169 (51%) получали IPI+PD1. Характеристики пациентов из групп IPI и IPI+PD1 на старте терапии IPI+/-PD1 были сопоставимы (стадия M1D у 27% против 34%; повышенный уровень ЛДГ у 38% против 40%), за исключением более высокого ECOG (ECOG ≥1) и меньшей доли мутантного (mut) BRAF (21% против 37%) в группе IPI (60% против 34%). Медиана наблюдения от старта терапии IPI+/-PD1 составила 22.3 месяца (19.8 - 25.8); RR составила 22%, выше в группе IPI+PD1 (31%) против группы IPI (12%) (p < 0.01). Однолетняя выживаемость без прогрессирования (PFS) и OS составили 20% и 48%, соответственно и были лучше в группе IPI+PD1 (27%/57%) против группы IPI (13%/38%) (p < 0.01). Режим анти-PD1 (адъювантный/антиметастатический) и ответ не влияли на ответ на IPI+/-PD1. Большинство пациентов, прогрессировавших на адъювантной терапии PD1 получали IPI+PD1 (88%) и имели RR 33%. Ни интервал между PD1 и IPI+/-PD1, ни применение других препаратов не влияли на ответ на IPI+/-PD1. RR была сопоставима у пациентов с BRAF WT (23%) и BRAF mut (RR 21%). Но RR у пациентов с BRAF WT, была выше в группе IPI+PD1 против группы IPI (38% против 9%, p < 0.01), в то время, как у пациентов с BRAF mut частота ответов (RR) была схожей в группах IPI (24%) и IPI+PD1 (19%). Треть пациентов с BRAF mut получали ингибиторы BRAF (BRAF inhibitors - BRAFi) до теапии IPI+/-PD1 и имели более низкую RR (13%) против пациентов, не получавших BRAFi (RR = 25%, p > 0.05). Высокая токсичность (≥G3) в группах IPI+PD1 (30%) и IPI (34%, p = 0.48) была сопоставимой и не ассоциировалась с ответом. Лучшими предикторами ответа (AUC = 0.69) были Стадия III/M1A/M1B, нормальный уровень LDH и терапия IPI+PD1. Эти факторы, а также пол (мужской), ECOG PS = 0, BRAF mut, прогрессия/рецидив на PD1 > 3 месяца и отсутствие костных метастазов были лучшими предикторами лучшей OS (AUC = 0.74).

Заключение: Пациентам, резистентным к PD1, терапия IPI+PD1 обеспечивает более высокую RR и более долгую выживаемость, при этом уровень токсичности высокой степени сопоставим с терапией IPI. Модели, способные предсказать ответ и выживаемость, помогут в отборе пациентов для терапии IPI+/-PD1 после прогрессирования на PD1.