Карцинома из клеток Меркеля (КМ) является редкой и агрессивной опухолью кожи с высоким риском рецидива, метастазирования и низкой выживаемостью [2]. До 2016 года химиотерапия была стандартом терапии нерезектабельных форм КМ с быстрым, но недлительным ответом и низкой выживаемостью [3-6]. Появление ингибиторов иммунных контрольных точек произвело революцию в терапевтических стратегиях ряда опухолей, в том числе и КМ [7] из-за частой экспрессии лиганда 1 белка запрограммированной клеточной гибели на клетках КМ. Такие характеристики, как специфичность, пониженная токсичность и способность активировать иммунную систему, являются наиболее важными особенностями этого подхода, который теперь становится стандартом лечения различных опухолей [8].

В данном клиническом случае представлен успешный опыт лечения распространенноой КМ с олигопрогрессией, с использованием авелумаба и местного радикального лечения, хирургического вмешательства и лучевой терапии, демонстрирующий долгосрочный контроль заболевания после приостановки иммунотерапии.

Основные жалобы

61-летний мужчина доставлен в больницу со спорадической лихорадкой и экссудативным образованием, расположенным в правой ягодичной области.

История заболевания

За год до обращения к онкологу пациент отметил небольшой узелок в правой ягодичной области, который продолжал увеличиваться, стал экссудативно-кровянистым. В течение нескольких недель больной отказывался выходить из дома, так как чувствовал себя некомфортно из-за физических ограничений. Когда он решил обратиться в больницу, опухоль была около 9 см в диаметре, кровоточащей и экссудативной. Пациент также сообщил об эпизодической лихорадке, преимущественно по утрам, за неделю до консультации. В тот же день была проведена биопсия, а спустя несколько недель пациент был повторно обследован на консультации онколога.

Сопуствующие заболевания

Артериальная гипертензия, диабет 2 типа, хроническая обструктивная болезнь легких.

Физикальное обследование

На первичном приеме у онколога у больного выявлено зловонное безболезненное образование диаметром 10 см, расположенное в правой ягодичной области, твердой консистенции, с кровянистым серозно-гнойным отделяемым. При физикальном обследовании также были обнаружены два безболезненных паховых лимфатических узла, твердой консистенции диаметром 2 см слева и 3,5 см справа.

Лабораторные исследования

Гистологическое исследование правой ягодичной массы подтвердило диагноз КМ, ИГХ положительную на цитокератин AE1AE3 и хромогранин.

Рентгенологиечкое обследование

Компьютерная томография брюшной полости и малого таза выявила большое образование в правой ягодичной области размерами 9,6 см × 3,2 см × 9,0 см и аналогичное узловое образование мягких тканей размером 2,4 см × 1,5 см × 2,4 см. Также были выявлены крупные паховые неоднородные лимфатические узлы, самый крупный из которых располагался справа (2,6 см × 1,8 см × 5,0 см). Магнитно-резонансная томография (МРТ) малого таза подтвердила наличие обширного, гетерогенного образования с дольчатым контуром и экзофитным компонентом, расположенного в правой ягодичной области, с вовлечением кожи, подкожной клетчатки и распространением на правую большую ягодичную мышцу в ее внутренней части 7,5 см × 4,8 см × 7,7 см. Изображения подтвердили другое подкожное поражение с аналогичными характеристиками размером 2,4 см × 1,2 см и три других небольших узла, пронизывающих мышцы между большой ягодичной и максиллярными мышцами возле правого бедра. Двусторонние паховые лимфатические узлы размером 3,8 см × 1,9 см и 3,3 см × 2,0 см также были подозрительны. Обследование также выявило поражение костей: в крестце (2,8 см) и в левом крыле подвздошной кости (2,4 см), оба соответствовали костным метастазам. Тем не менее, эти поражения не были видны на сцинтиграфии костей, которая также была проведена, что, в свою очередь, выявило два других поражения костей в теле D11 и в девятой правой реберной дуге с неопределенной этиологией и подозрением на метастазы при дополнительной МРТ.

Мультидисциплинарный консилиум

Случай обсуждался на мультидисциплинарном консилиуме (МДК) с участием онколога, лучевого терапевта, дерматолога и пластического хирурга. Учитывая нерезектабельносьть опухоли, МДК принял решение о проведении паллиативной химиотерапии.

Окончательный диагноз

Метастатическая КМ правой ягодичной области, cT4N3M1c (AJCC, стадия TNM, 8-е издание, 2017 г.[9]), с инвазией в соседние мышцы, транзиторными метастазами (с включая регионарные лимфатические узлы) и метастазами в кости.

Лечение

Пациент начал химиотерапию цисплатином 75 мг/м2 день 1 и этопозидом 100 мг/м2 дни 1-3 каждые 3 недели. После цикла 1 отмечалось уменьшение первичной опухоли, свидетельствующее о клиническом ответе, и улучшении качества жизни пациента. После 2 цикла рентгенологическая оценка подтвердила частичный ответ. Лечение проходило с хорошей переносимостью, за исключением нейтропении 4 степени (согласно критериям СТСАЕ 5.0 версии [10]) после 2 цикла, купированной применением ГКСФ в последующих циклах терапии. Однако после шести циклов химиотерапии основная опухоль увеличилась в размерах, что свидетельствовало о прогрессировании заболевания. Случай был обсужден, и МДК предложил во второй линии терапии назначить авелумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели. В то время авелумаб не был одобрен в Португалии, поэтому пациент был включен в программу раннего доступа. Лечение началось в августе 2017 г. через 2 месяца после подтверждения прогрессирования заболевания.

Результаты и последующее наблюдение

Пациент начал прием авелумаба с хорошей переносимостью и отсутствием нежелательных явлений. После 2 циклов отмечался клинический ответ: ягодичное образование начало уменьшаться в размере (6 см × 7 см) с признаки некроза, но с улучшением качества жизни пациента. К 5 циклу очаг значительно уменьшился в размере, полностью закрылся, стал плоским и сухим. Максимальный клинический ответ был достигнут после семи циклов. Лимфатические узлы уменьшились до менее 1 см, у пациента восстановился аппетит и улучшилось общее самочувствие. Этот клинический ответ был подтвержден МРТ, которая показала уменьшение поражения в ягодичной области (5,7 см × 6,0 см × 1,9 см) и инфильтративного поражения правого крыла крестца (максимальный диаметр 2,6 см) и подвздошной кости (максимальный диаметр 2,1 см).

МРТ, выполненная после 14 цикла, подтвердила дальнейшее уменьшение опухоли (3,8 см × 3,5 см × 1,2 см). Однако после 16 циклов лечения опухоль начала увеличиваться (около 3 см), что расценили как прогрессирование. Метастазы в кости и лимфатические узлы не увеличились. На данном этапе первичная опухоль считалась операбельной, и пациенту было предложено хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией. Очаг был иссечен с чистыми краями резекции краями (R0) и через 3 недели после операции пациенту была начата лучевая терапия общей дозой 56 Гр в 28 фракциях, 2 Гр/фр, 5 раз в неделю. В это же время он возобновил системное лечение авелумабом 10 мг/кг каждые 2 недели. Три месяца спустя (28 цикл) МРТ малого таза не выявила признаков местного заболевания. После 41 цикла авелумаба лечение было прервано из-за двусторонней пневмококковой пневмонии с бактериемией и дыхательной недостаточностью (легочная инфекция 4 степени по СТСАЕ 5.0 версии). Поскольку у пациента в анамнезе была ХОБЛ, было невозможно предположить развитие связанного с лечением нежелательного явления. Обсудив с пациентом возможные альтернативы, МДК решил приостановить иммунотерапию и продолжить динамическое наблюдение. Спустя более 40 месяцев после начала приема авелумаба пациент жив и здоров. После операции, при наблюдении более 2,5 лет, у пациента сохраняется полный местный ответ и стабилизация метастатических очагов в костях после прекращения системной иммунотерапии более 1,5 лет назад.

Заключение

Ранее не сообщалось об использовании авелумаба после прогрессирования метастатической КМ или в рамках стратегии лечения олигопрогрессии. Учитывая гетерогенность этих опухолей, разную локализацию и разную степень прогрессирования заболевания, реальный потенциал авелумаба еще предстоит выяснить. В данном клиническом случае подчеркивается долгосрочная эффективность авелумаба при лечении метастатической КМ, после прогрессирования на предшествующей химиотерапии. Также показан успешный терапевтический подход при олигопрогрессии с использованием местного радикального лечения и лучевой терапии при сохранении системной терапии авелумабом. 

Ссылки

1. Leão I, Marinho J, Costa T. Long-term response to avelumab and management of oligoprogression in Merkel cell carcinoma: A case report. World J Clin Cases. 2021 Jun 26;9(18):4829-4836.

2. Becker JC, Stang A, DeCaprio JA, et al., Merkel cell carcinoma. Nat Rev Dis Primers 2017; 3: 17077

3. Steven N, Lawton P, Poulsen M. Merkel Cell Carcinoma - Current Controversies and Future Directions. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2019; 31: 789-796

4. Tai PT, Yu E, Winquist E, et al., Chemotherapy in neuroendocrine/Merkel cell carcinoma of the skin: case series and review of 204 cases. J Clin Oncol 2000; 18: 2493-2499

5. Nghiem P, Kaufman HL, Bharmal M, et al., Systematic literature review of efficacy, safety and tolerability outcomes of chemotherapy regimens in patients with metastatic Merkel cell carcinoma. Future Oncol 2017; 13: 1263-1279

6. Villani A, Fabbrocini G, Costa C, et al., Merkel Cell Carcinoma: Therapeutic Update and Emerging Therapies. Dermatol Ther (Heidelb) 2019; 9: 209-222

7. Seebacher NA, Stacy AE, Porter GM, et al., Clinical development of targeted and immune WJCC https://www.wjgnet.com 4836 June 26, 2021 Volume 9 Issue 18 based anti-cancer therapies. J Exp Clin Cancer Res 2019; 38: 156

8. Specenier P, Vermorken JB. Optimizing treatments for recurrent or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Expert Rev Anticancer Ther 2018; 18: 901-915

9. Amin MB, Greene FL, Edge SB, et al. The Eighth Edition AJCC Cancer Staging Manual: Continuing to build a bridge from a population-based to a more "personalized" approach to cancer staging. CA Cancer J Clin. 2017 Mar;67(2):93-99.

10. Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), version 5.0 URL: ctep.cancer.gov/protocoldevelopment/electronic_applications/docs/ctcae_v5_quick_reference_5x7.pdf

 Ссылка на источник

Инструкция по медицинскому применению препарата Бавенсио (авелумаб). РУ: ЛП-005866

RU-AVEMCC-00015