Карцинома Меркеля – редкая первичная опухоль кожи с эпителиальной и нейроэндокринной дифференцировкой, в большинстве случаев ассоциированная с полиомавирусом клеток Меркеля.

В связи с отсутствием эпидемиологических данных, а также отсутствием понимания о подходах к терапии на территории Российской Федерации было инициировано наблюдательное исследование, целью которого явилось оценить распространенность болезни, а также подходы к терапии и исходы в России.

В декабре 2019 года было получено одобрение этического комитета на проведение наблюдательного исследования в России. С 2020 по 2021 год в индивидуальную регистрационную карту, разработанную на основе OpenClinica и размещенную на защищенном ресурсе исследователи вносили информацию о включенных пациентах.

В период с 2020 года по 2021 год для анализа доступны данные 149 пациентов, среди которых: женщин – 88 (59%), мужчин – 61 (41%). Средний возраст на момент постановки диагноза 61,7 лет (95% ДИ, 59.5-63.8). Распределение в зависимости от региона проживания пациента представлено в таблице 1. Наиболее часто это пациенты, проживающие в Москве и Московской области. Такое смещение вероятнее всего связано с исследователями и центрами, принимающими участие в данном исследовании. Также регион проживания не отмечен у 21 пациента, что будет требовать дальнейшего уточнения с исследователями.

Таблица 1. Распределение по регионам проживания.

Среди 149 включенных и доступных в настоящее время для анализа пациентов (еще более 50 пациентов не доступны для анализа в связи с наличием только регистрационного номера и отсутствия информации) у 127 (85%) пациентов карцинома Меркеля локализовалась на различных участках кожных покровов (таблица 2), еще у 21 (14%) пациента – метастатическое поражение лимфоузлов без выявленного первичного очага и у 1 (1%) пациента данные отсутствуют в ИРК (таблица 2).

Таблица 2. Распределение в зависимости от локализации первичной опухоли.

Стадия на момент установки диагноза доступна для анализа только лишь у 93 пациентов. Более подробное распределение в зависимости от стадии на момент установки диагноза в соответствии с TNM AJCC 8 версией представлено в таблице 3. Как мы видим из таблицы, карцинома Меркеля на I стадии заболевания (первичная опухоль до 2 см без поражения регионарных лимфоузлов) устанавливается редко (n=21).

Таблица 3. Стадия на момент установки диагноза.

Иммуногистохимическое (ИГХ) исследование было выполнено у 117 (78,5%) пациентов, судя по представленным в ИРК данным, из которых: индекс пролиферативной активности (ki67) был определен у 62 пациентов, цитокератин 20 - у 86 пациентов. Дополнительными анализируемыми ИГХ маркерами были – полиомавирус клеток Меркеля (MCPyV), экспрессия которого была определена у 32 пациентов (таблица 4), а также рецепторов соматостатина 2 типа (SSTR2) у 37 пациентов (таблица 4).

Таблица 4. Дополнительные ИГХ маркеры.

Другие злокачественные опухоли были у 22 пациентов (15%), а также у 20 пациентов (13,4%) – различные аутоиммунные заболевания.

В ходе болезни было выявлено прогрессирование у части пациентов по данным регистра, среди 59 пациентов (40%) с наличием отдаленных метастазов, наиболее частой локализацией были – отдаленные лимфоузлы и кожа/ мягкие ткани. В большинстве случаев у пациентов была зарегистрирована одна или две зоны локализации метастазов (за одну зону принимается орган, например, несколько очагов в легком будет равно одной зоне – легкое). Более подробное описание локализации метастазов представлено в таблице 5.

Таблица 5. Локализация метастазов у пациентов с карциномой Меркеля.

В большинстве случаев в качестве варианта лекарственной терапии которую получали пациенты по поводу неоперабельной и/или метастатической карциномы Меркеля была химиотерапия, режимы на основе препаратов платины (таблица 6). В 15 случаях была назначена иммунотерапия анти-PD1\ PDL1 антителами (10 назначений авелумаба и 5 назначений пембролизумаба). Вероятнее всего преимущество в сторону назначения химиотерапии присутствует за счет сроков проведения наблюдательного исследования и сбора информации о пациентах.

Предпосылкой к использованию иммунотерапии послужили данные о том, что лиганд программированной гибели-1 (PD-L1) экспрессируется на поверхности опухолевых клеток КМ, а также на клетках микроокружения опухоли, предполагая возможность применения ингибиторов PD-1 и PD-L1 в лечении данной патологии. Впоследствии это было подтверждено данными нескольких клинических исследований, где частота объективных эффектов анти-PD-1 и анти-PD-L1 антител варьировала от 32%, при использовании во вторую и последующие линии, до 71,4%, при использовании в первую линию терапии, с показателями 6-месячной ВБП 40% и 67%, соответственно, и ожидаемой 1-летней ВБП 30%, при использовании во вторую и последующие линии. На основании этих данных впервые в 2017 году было зарегистрировано анти-PD-L1 антитело (авелумаб) для лечения пациентов с метастатической и/или неоперабельной КМ в США. Данный препарат стал первым препаратом, который был зарегистрирован по показанию карцинома Меркеля. При более длительном периоде наблюдения 5-летняя общая выживаемость достигла 26% в группе пациентов, которым авелумаб назначался в рамках второй и последующих линий. При использовании иммунотерапии в первую линию можно добиться еще более лучших результатов, так сегодня нам доступны данные 3-летней общей выживаемости 59% при использовании анти- PD1 пембролизумаба у ранее не получавших терапию пациентов. Таким образом, иммунотерапия анти-PD1/ PDL1 стала стандартом терапии первой лини при лечении карциномы Меркеля.

В Российской Федерации авелумаб был зарегистрирован в 2019 году (https://grls.rosminzdrav.ru/Grls_View_v2.aspx?routingGuid=948f95db-cffc-48a3-acc8-4870abc5ab71), вероятнее всего именно поэтому большая часть пациентов, представленных в настоящее время в регистре получала преимущественно химиотерапию.

Таблица 6. Лекарственное лечение карциномы Меркеля по данным регистра

По данным НМИЦ онкологии им.Н.Н.Блохина в настоящее время более 30 пациентов получили иммунотерапию по поводу метастатической и/или неоперабельной карциномы Меркеля, которые не внесены в настоящий регистр. Приостановка работы регистра в 2022 году обусловлена переносом его на сайт Меланома.Про, где располагается большинство наблюдательных исследований, которые проводит Ассоциация специалистов по проблемам меланомы - Меланома.ПРО.

Орлова Кристина Вячеславовна, научный куратор проекта, член правления Меланома.ПРО

От лица Ассоциации выражаю благодарность за совместную работу в рамках наблюдательного исследования центрам на территории РФ, которые включили пациентов:

А также другим центрам, которые выразили согласие на дальнейшую совместную работу. При переносе регистра всем будет направлено письмо-приглашение.