Georgina V Long, Jean-Jacques Grob, Paul Nathan, Antoni Ribas, Caroline Robert, Dirk Schadendorf, Stephen R Lane, Carmen Mak, Philippe Legenne, Keith T Flaherty, Michael A Davies

Резюме

Комбинированная терапия дабрафенибом и траметинибом обладает значительными преимуществами по сравнению с монотерапией ингибиторами BRAF у пациентов с BRAFV600E-мутантной или BRAFV600K-мутантной диссеминированной меланомой. Однако у многих больных отмечается прогрессирование заболевания, приводящее к летальному исходу. Для оптимизации тактики ведения пациентов при доступности многочисленных вариантов терапии важно понимание клинических факторов – предикторов долгосрочного ответа и выживаемости на фоне лечения.

Целью настоящего исследования, выполненного на основании объединенных данных рандомизированных исследований терапии дабрафенибом и траметинибом у пациентов с метастатической BRAF-мутантной меланомой, являлась идентификация клинических факторов, ассоциирующихся с долгосрочным ответом и выживаемостью.

Методы. Был проведен ретроспективный анализ индивидуальных данных пациентов, включенных во все опубликованные рандомизированные исследования, в том числе больных BRAFV600E-мутантной или BRAFV600K-мутантной метастатической меланомой, ранее не получавших лечение, которым была проведена терапия одобренными дозами дабрафениба 150 мг 2 раза в сутки в комбинации с траметинибом 2 мг 1 раз в сутки. Для анализа были объединены данные участников рандомизированных исследований: BRF113220 (часть С; с 26 марта 2010 г. по 15 января 2015 г.), COMBI-d (с 4 мая 2012 г. по 12 января 2015 г.) и COMBI-v (с 4 июня 2012 г. по 13 марта 2015 г.). Из исследований были исключены пациенты с нелечеными метастазами в головной мозг. Для анализа взаимосвязи определенных заранее на основании известных клинических или прогностических характеристик меланомы исходных факторов с выживаемостью без прогрессирования (ВБП) и общей выживаемостью (ОВ) применяли однофакторный и многофакторный анализ; для оценки влияния (в иерархическом порядке) на результаты лечения использовали бинарное дерево решений (дерево регрессии). Также анализировали взаимосвязь факторов, идентифицированных после включения в исследование, в ходе лечения и при прогрессировании заболевания с выживаемостью после прогрессирования. Исследования, включенные в настоящий анализ, зарегистрированы на ClinicalTrials.gov: BRF113220 – под номером NCT01072175; COMBI-d – под номером NCT01584648; COMBI-v – под номером NCT01597908.

Результаты В анализ были включены 617 пациентов; медиана наблюдения составила 20 месяцев (диапазон 0–48,0, межквартильный диапазон [МКД] 10,1–24,8). У 396 пациентов зарегистрированы события прогрессирования (прогрессирование заболевания или летальный исход), 290 пациентов умерли. Медиана ВБП (11,1 месяца [95 %-ный доверительный интервал [ДИ] 9,7–12,9]), медиана ОВ (25,6 месяца [23,1–34,3]), 1-летняя ВБП (48 % [44–52]) и ОВ (74 % [71–78]), а также 2-летняя ВБП (30 % [26–34]) и ОВ (53 % [49–57]) соответствовали данным отдельных исследований. У пациентов с нормальными уровнем лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и <3 органов, пораженных метастазами (n = 237), зарегистрированы наибольшие 1-летняя ВБП (68 % [95 %-ный ДИ 62–74]) и ОВ (90 % [87–94]), а также 2-летняя ВБП (46 % [40–54]) и ОВ (75 % [70–81]), в то время как у пациентов, у которых концентрация ЛДГ превышала верхнюю границу нормы (ВГН) как минимум в 2 раза (n = 70), отмечены самые короткие 1-летняя ВБП (8 % [3–19]) и ОВ (40 % [29–55]), а также 2-летняя ВБП (2 % [0–13]) и ОВ (7 % [3–19]). Среди лиц с прогрессированием заболевания (n = 379) выживаемость после прогрессирования была наибольшей у больных с признаками прогрессирования исходно зарегистрированных очагов или новыми очагами поражения вне центральной нервной системы (n = 205; медиана 10 месяцев [95 %-ный ДИ 7,9–12,0]), а самой короткой – у пациентов с новыми очагами метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или сочетанным прогрессированием исходных и новых очагов (n = 171; медиана 4 месяца [3,5–4,9]).

Выводы. Некоторые характеристики пациентов и клинические признаки как в момент включения в исследование, так и после него, определяют исходы лечения дабрафенибом и траметинибом; таргетная терапия способствует достижению стойкого клинического улучшения у определенных категорий пациентов.

Финансирование:

Ссылка: Lancet Oncol 2016; 17: 1743–54. www.thelancet.com/oncology Том 17 Декабрь 2016

Статья опубликована онлайн 15 ноября 2016 г. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(16)30578-2