Lancet Oncol 2016; 17: 1248–60

Опубликовано онлайн:

29 июля 2016 г.

http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(16)30122-X

См. Комментарии страница 1178

Istituto Nazionale Tumori Fondazione G Pascale, Неаполь, Италия (P A Ascierto MD); Peter MacCallum Cancer Centre, Восточный Мельбурн, Виктория, Австралия (Prof G A McArthur FRACP); Университет Мельбурна,

Парквилль, Виктория, Австралия (Prof G A McArthur); Нантский университет, Нант, Франция

(Prof B Dréno MD); Больница Принсес Александра, Вуллунгабба, Квинсленд, Австралия (V Atkinson MD); Национальный институт онкологии,

Будапешт, Венгрия (G Liszkay MD); Azienda Ospedaliera Universitaria Senese, Сиена, Австралия

(A M Di Giacomo MD); Больница им. Папы Иоанна XXIII,

Бергамо, Италия (M Mandalà MD); Российский онкологический научный центр им. Н. Н. Блохина, Москва, Россия

(L Demidov MD); Московская онкологическая больница № 62,

Красногорск, Россия (D Stroyakovskiy MD); Centre Hospitalier Lyon Sud,

Университет Лион 1, Лион, Франция (Prof L Thomas MD); Лионский центр исследований рака, Лион, Франция (Prof L Thomas); Hospital Universitario Virgen Macarena, Севилья, Испания

(L de la Cruz-Merino MD); Hôpital Saint André, Бордо, Франция (C Dutriaux MD); Тюбингенский университет,

Тюбинген, Германия

(Prof C Garbe MD); Genentech

Inc, Южный Сан Франциско, Калифорния, США (YYan PhD,

M Wongchenko BS, I Chang PhD, J J Hsu PhD, D O Koralek PhD, I Rooney MBChB); Междисциплинарный

онкологический центр

при Калифорнийском университете, Лос Анджелес

Paolo A Ascierto, Grant A McArthur, Brigitte Dréno, Victoria Atkinson, Gabrielle Liszkay, Anna Maria Di Giacomo, Mario Mandalà, Lev Demidov, Daniil Stroyakovskiy, Luc Thomas, Luis de la Cruz-Merino, Caroline Dutriaux, Claus Garbe, Yibing Yan, Matthew Wongchenko, Ilsung Chang, Jessie J Hsu, Daniel O Koralek, Isabelle Rooney, Antoni Ribas, James Larkin

Абстракт

Предпосылки. Как ранее сообщалось, в исследовании coBRIM, комбинация кобиметиниба и вемурафениба улучшает выживаемость без прогрессирования по сравнению с плацебо и вемурафенибом у нелеченных ранее пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAFV600. В этой статье мы сообщаем об обновленных результатах оценки эффективности, включая общую выживаемость и безопасность после более длительного наблюдения, а также отдельные сравнительные исследования с использованием биомаркеров.

Методы. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании взрослые пациенты (в возрасте ≥ 18 лет) с гистологически подтвержденной неоперабельной меланомой с мутацией BRAFV600 стадии IIIC или IV были случайным образом распределены (в соотношении 1:1), с использованием интерактивной системы, в группу получения кобиметиниба (60 мг один раз в день в течение 21 дня с последующим перерывом во время каждого 28-дневного цикла) или плацебо в сочетании с пероральным приемом вемурафениба (960 мг два раза в день). Выживаемость без прогрессирования и общая выживаемость были первичными и вторичными конечными точками, соответственно; все анализы проводились в популяции рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению (intention-to-treat population). Это исследование зарегистрировано на сайте ClinicalTrials.gov под номером NCT01689519 и продолжается, но набор участников в него больше не осуществляется.

Результаты. В период с 8 января 2013 г. до 31 января 2014 г. в исследование было включено 495 взрослых пациентов, которые были рандомизированы в группу кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом (n = 247) или в группу плацебо в сочетании с вемурафенибом (n = 248). По результатам последующего наблюдения, медиана продолжительности которого составила 14,2 месяца, (межквартильный диапазон (МКД) 8,5-17,3 месяца), обновленная медиана выживаемости без прогрессирования, по оценке исследователей, составила 12,3 месяца (95% ДИ 9,5-13,4) в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом в сравнении с 7,2 месяца (5,6-7,5) в группе плацебо в сочетании с вемурафенибом (ОР 0 58 [95% ДИ 0,46-0,72], p < 0,0001). Окончательный анализ общей выживаемости проводился после смерти 255 (52%) пациентов (28 августа 2015 г.). Медиана общей выживаемости составила 22,3 месяца (95% ДИ 20,3 - не оценивалось) в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом в сравнении с 17,4 месяца (95% ДИ 15,0-19,8) для плацебо в сочетании с вемурафенибом (ОР 0,70, 95% ДИ 0,55-0,90, p = 0,005). Профиль безопасности в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом был благоприятным и управляемым, и во время более длительного периода последующего наблюдения никаких новых сигналов по безопасности не наблюдалось. Наиболее распространенными нежелательными явлениями 3-4 степени, более часто наблюдавшимися у пациентов в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом по сравнению с группой вемурафениба, были повышение уровня γ-глутамилтрансферазы (36 [15%] в группах кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом по сравнению с 25 [10%] в группе плацебо и вемурафениба), повышение уровня креатинфосфокиназы в крови (30 [12%]  по сравнению с  1 [<1%]) и повышение уровня аланинаминотрансферазы (28 [11%]) по сравнению с  15 [6%]). Серьезные нежелательные явления наблюдались у 92 пациентов (37%) в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом и у 69 (28%) пациентов из группы вемурафениба. Пирексия (шесть пациентов [2%]) и обезвоживание (пять пациентов) [2%] были наиболее часто встречающимися серьезными нежелательными явлениями, наблюдаемыми в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом. В общей сложности умерло 259 пациентов: 117 (47%) в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом 142 (58%) в группе вемурафениба. У большинства пациентов основной причиной смерти было прогрессирование заболевания: 109 (93%) из 117 пациентов в группе кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом и 133 (94%) из 142 пациентов в группе вемурафениба.

Интерпретация. Эти данные подтверждают клиническую пользу кобиметиниба в сочетании с вемурафенибом и поддерживают использование этой комбинации в качестве стандартной терапии первой линии для улучшения выживаемости у пациентов с распространенной меланомой с мутацией BRAFV600.

Спонсор: F Hoffmann-La Roche–Genentech.

Источник (полная версия в формате pdf)